索托拉西布(Sotorasib)

索托拉西布(Sotorasib)用于需至少接受过1次全身系统性治疗的、经FDA批准检测确认的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者；与帕尼单抗(Panitumumab)联合治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌。

索托拉西布(Sotorasib)常规成人剂量

每次960mg，每日1次口服。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

索托拉西布(Sotorasib)用药指南

1、用药要求

每日固定时间服用索托拉西布，饭前饭后均可;整片吞服，不可咀嚼、压碎或拆分。

2、吞咽困难患者替代方案

步骤一：将索托拉西布分散于120毫升(4盎司)非碳酸、室温水中(不可用其他液体)，搅拌至药片分散成小颗粒(药片不会完全溶解)，立即或在2小时内饮用;混合液颜色为淡黄色至亮黄色。

步骤二：吞服索托拉西布混合液，不可咀嚼药片颗粒。服用后，用120毫升水冲洗容器并饮用。

若未立即饮用，需再次搅拌索托拉西布混合液以确保药片分散。

3、漏服处理

漏服索托拉西布未超过6小时，请尽快服用。若漏服索托拉西布超过6小时，请勿服用，次日按原计划服用下一剂，不可加倍剂量补服(禁止双倍补服)。

4、呕吐处理

若服药后呕吐，不可额外补服索托拉西布;次日按原计划服用下一剂(无需补服)。

索托拉西布(Sotorasib)剂量调整

肾功能损害剂量调整

无可用数据

肝功能损害剂量调整

无可用数据

肝毒性处理

1、2级AST或ALT升高伴症状，或3-4级AST/ALT升高：暂停使用索托拉西布(Sotorasib)，直至恢复至1级或以下或基线水平;恢复用药时需降低一个剂量水平。首次剂量减量：480毫克，口服，每日一次;第二次剂量减量：240毫克，口服，每日一次。

2、AST或ALT>3倍正常值上限(ULN)且总胆红素>2倍ULN，且无其他明确病因：永久停用索托拉西布(Sotorasib)。

索托拉西布不良反应剂量调整原则

若发生不良反应，最多允许2次剂量减量：第一次剂量减少，480毫克口服，每天一次;第二次剂量减少，240毫克口服，每天一次。若患者无法耐受最低剂量(240毫克，口服，每日一次)，则应停药。

索托拉西布不良反应的剂量调整方案

1、间质性肺病(ILD)/肺炎

任何级别：若怀疑ILD/肺炎，暂停用药;若确诊ILD/肺炎，永久停用索托拉西布(Sotorasib)。

2、恶心或呕吐(已接受适当支持治疗下，仍出现)

3-4级：暂停用索托拉西布(Sotorasib)，直至恢复至1级或以下或基线水平;恢复用药时需降低一个剂量水平。

3、腹泻(已接受适当支持治疗下，仍出现)

3-4级：暂停用索托拉西布(Sotorasib)，直至恢复至1级或以下或基线水平;恢复用药时需降低一个剂量水平。

4、其他3-4级不良反应

暂停用索托拉西布(Sotorasib)，直至恢复至1级或以下或基线水平;恢复用药时需降低一个剂量水平。

注意事项

1、安全性及有效性：尚未在18岁以下患者中明确。

2、与抑酸剂的联合用药：索托拉西布避免与质子泵抑制剂和H₂受体拮抗剂联合使用;若无法避免使用抑酸剂，本品应在局部抗酸剂给药前4小时或给药后10小时服用。

储存要求

索托拉西布储存温度：20°C-25°C(68°F-77°F);允许短期偏离至15°C-30°C(59°F-86°F)。

监测建议

1、肝功能监测：治疗前、治疗前3个月每3周一次，之后每月一次或根据临床需要;对转氨酶和/或胆红素升高患者需增加监测频率。

2、呼吸系统监测：监测新发或加重的肺部症状(提示ILD/肺炎)。

患者须知

阅读FDA批准的索托拉西布用药指南。

出现肝功能异常症状或新发/加重的呼吸道症状时，立即联系医护人员。

索托拉西布用药期间及末次用药后1周内不可哺乳。

索托拉西布避免与质子泵抑制剂和H₂受体拮抗剂联用;若无法避免，需在局部抗酸剂给药前4小时或给药后10小时服用本品。

若索托拉西布漏服超过6小时，次日按原计划恢复用药。

使用索托拉西布(Sotorasib)会引发一系列副作用，有些副作用很严重，需要及时就医。使用索托拉西布期间，应仔细阅读说明书，并谨遵医嘱，了解基本的副作用信息，方便及时应对。

索托拉西布(Sotorasib)的严重副作用

除预期疗效外，索托拉西布可能引起一些不良反应。索托拉西布的副作用和不良反应引人而已，一旦出现，请及时咨询医生或就诊。

需立即就医的副作用

胸痛或紧绷感、咳嗽、尿液颜色加深、发热或寒战、大便颜色变浅、食欲减退、恶心或呕吐、打喷嚏、喉咙痛、胃痛、呼吸困难、异常疲倦或虚弱、眼睛或皮肤发黄。

通常无需医疗干预的副作用

这些副作用可能随治疗进展自行缓解，或可通过预防/缓解措施改善。若症状持续或困扰您，请咨询医疗专业人员。

皮肤起疱、结痂、刺激、瘙痒或发红;便秘;皮肤干燥、脱屑;腹泻;行动困难;关节或骨骼疼痛;乏力或无力;肌肉酸痛、痉挛、疼痛或僵硬;皮肤出现扁平或凸起的皮疹;手、脚踝、足部或小腿肿胀;睾丸肿胀。

索托拉西布(Sotorasib)的副作用概述(适用医疗专业人员)

常见不良反应

索托拉西布最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽;索托拉西布最常见的实验室异常包括淋巴细胞减少、血红蛋白降低、AST升高、ALT升高、血钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高和血钠降低。

索托拉西布严重不良反应：50%的患者发生严重不良反应，包括肺炎、肝毒性和腹泻;最常见的3级或以上严重不良反应为ALT升高、AST升高和腹泻。

索托拉西布致命不良反应：包括呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停、心力衰竭、胃溃疡和肺炎。

血液系统

非常常见(≥10%)：淋巴细胞减少(最高48%)、血红蛋白降低(最高43%)、活化部分凝血活酶时间延长(最高23%)、贫血。

胃肠道

非常常见(≥10%)：腹泻(最高42%)、恶心(最高26%)、呕吐(最高17%)、便秘(最高16%)、腹痛(包括上腹痛和下腹痛，最高15%)。

未报告频率：胃溃疡。

肝脏

非常常见(≥10%)：AST升高(最高39%)、ALT升高(最高38%)、肝毒性(包括ALT升高、AST升高、血胆红素升高、药物性肝损伤、肝炎、肝功能检测异常、转氨酶升高，最高25%)。

临床数据：在357例接受本药治疗的患者中，1.7%发生肝毒性(所有级别)，1.4%发生3级肝毒性;在359例患者中，17%出现ALT/AST升高(3级：6%;4级：0.6%)，中位发病时间为8-9周(范围：0.3-42周)。7%的患者因ALT/AST升高需暂停或减量用药，1.7%的患者因此停药。5%的患者需联合使用皮质类固醇治疗肝毒性。

其他

非常常见(≥10%)：血钙降低(最高35%)、碱性磷酸酶升高(最高33%)、血钠降低(最高28%)、疲劳(包括乏力，最高26%)、白蛋白降低(最高22%)、水肿(包括全身性水肿、局部水肿、外周水肿、眶周水肿、睾丸水肿，最高15%)、发热。

常见(1%-10%)：外周水肿。

肌肉骨骼

非常常见(≥10%)：肌肉骨骼疼痛(包括背痛、骨痛、胸痛、肌痛等，最高35%)、关节痛(最高12%)。

泌尿生殖系统

非常常见(≥10%)：尿蛋白升高(最高29%)。

常见(1%-10%)：尿路感染。

呼吸系统

非常常见(≥10%)：咳嗽(包括咳嗽、咳痰、上气道咳嗽综合征，最高20%)、呼吸困难(包括劳力性呼吸困难，最高16%)、肺炎(包括吸入性肺炎、细菌性肺炎等，最高12%)。

未报告频率：呼吸衰竭、肺炎、间质性肺病(ILD)。

临床数据：在359例患者中，0.8%发生ILD/肺炎，均为3级或4级，其中1例致命;中位发病时间为2周(范围：2-18周)。0.6%的患者因此停药。

心血管

常见(1%-10%)：高血压。

未报告频率：心脏骤停、心力衰竭。

代谢

非常常见(≥10%)：食欲减退(最高13%)。

常见(1%-10%)：低钾血症、低钠血症、低钙血症。

皮肤

非常常见(≥10%)：皮疹(包括皮炎、痤疮样皮炎、斑丘疹等，最高12%)。

神经系统

非常常见(≥10%)：头痛。

索托拉西布是首个获批的KRAS G12C靶向药，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌和结直肠癌。

药物相互作用

索托拉西布主要通过非酶结合和CYP3A氧化代谢，是CYP3A4的底物和诱导剂，也是P-糖蛋白抑制剂。体外研究显示，其可诱导CYP2C8、CYP2C9和CYP2B6，抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，但不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。

影响肝微粒体酶的药物

强效CYP3A4诱导剂：可能降低索托拉西布的全身暴露量，降低疗效，避免联用。

CYP3A4底物：可能降低CYP3A4底物药物的血药浓度，降低其疗效，避免与治疗窗窄的敏感CYP3A4底物联用;若无法避免，需参考底物药物说明书调整剂量。

影响转运系统的药物

P-gp底物：可能升高P-gp底物药物的血药浓度，增加毒性，避免与浓度轻微变化即可导致严重毒性的P-gp底物联用;若无法避免，需参考底物药物说明书调整剂量。

BCRP底物：可能升高BCRP底物药物的血药浓度，增加毒性，联用需监测不良反应并可能调整剂量。

影响胃内酸度的药物

可能降低索托拉西布的全身暴露量，避免联用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和局部作用抗酸剂;若无法避免联用局部抗酸剂，需在索托拉西布给药前4小时或后10小时服用。

具体药物相互作用

1、局部作用抗酸剂：可能降低索托拉西布的全身暴露量，避免联用;若无法避免，索托拉西布需在抗酸剂前4小时或后10小时服用。

2、地高辛：作为P-gp底物，与索托拉西布联用后，地高辛峰浓度和AUC分别升高91%和21%，避免联用;若无法避免，需调整地高辛剂量。

3、法莫替丁：在进食条件下，法莫替丁于索托拉西布单次给药前10小时和后2小时服用，可使索托拉西布峰浓度和AUC分别降低35%和38%，避免联用。

4、二甲双胍：作为MATE1和MATE2-K底物，与索托拉西布联用后，其暴露量无显著变化。

5、咪达唑仑：作为敏感CYP3A4底物，与索托拉西布联用后，咪达唑仑峰浓度和AUC分别降低48%和53%，避免联用;若无法避免，需调整咪达唑仑剂量。

6、奥美拉唑：进食条件下，可使索托拉西布峰浓度和AUC分别降低65%和57%;空腹条件下降低57%和42%，避免联用。

7、利福平：作为强效CYP3A4诱导剂，可使索托拉西布峰浓度和AUC分别降低35%和51%，避免联用。

8、瑞舒伐他汀：作为BCRP底物，与索托拉西布联用后，其峰浓度和AUC分别升高70%和34%，需监测不良反应并调整瑞舒伐他汀剂量。

药代动力学

吸收

生物利用度：在180–960mg每日1次剂量范围内，药代动力学呈非线性和时间依赖性。

达峰时间：中位1小时，稳态血药浓度在22天内达到。

剂型影响：空腹条件下，薄膜包衣片与分散于水中的薄膜包衣片的全身暴露量相当。

食物影响：高脂高热量餐对索托拉西布药代动力学无显著影响。

特殊人群

肝功能损害：中度(Child-PughB级)患者单次960mg剂量的AUC较正常肝功能患者降低25%，重度(Child-PughC级)升高4%。

肾功能损害：轻至中度(估算GFR≥30mL/min/1.73m²)对药代动力学无显著影响，重度患者未研究。

年龄(26–86岁)、性别、种族/民族和体重(36.8–157.9kg)对药代动力学无显著影响。

分布

血浆蛋白结合率：89%，是否进入人乳未知。

消除

代谢：主要通过非酶结合和CYP3A氧化代谢。

排泄：粪便排泄74%(53%为原形药)，尿液排泄6%(1%为原形药)，半衰期5小时。

作用机制

不可逆且选择性抑制KRASG12C突变，体外可选择性抑制KRAS信号传导和细胞生长，促进KRASG12C阳性细胞系凋亡;可快速不可逆结合KRASG12C，持续抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。在KRASG12C小鼠肿瘤异种移植模型中，可诱导肿瘤消退、延长生存期并增强抗肿瘤免疫，体内外对KRASG12C的抑制具有极小的脱靶活性。