索托拉西布(Sotorasib)的说明书:适应症,用法用量,剂量调整,副作用和注意事项

索托拉西布是首个获批的KRAS G12C靶向药，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌和结直肠癌。

索托拉西布(Sotorasib)的适应症

非小细胞肺癌：用于经FDA批准的诊断测试检测为KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，且患者此前已接受过≥1线系统治疗(FDA为此适应症指定其为孤儿药)。

结直肠癌：与帕尼单抗(Panitumumab)联合使用，治疗已接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗‌(即标准三药化疗方案)且病情进展的KRAS G12C突变阳性的结直肠癌成人患者。

索托拉西布(Sotorasib)的用药前筛查

治疗前筛查

1、确认肿瘤或血浆样本中存在KRASG12C突变(由FDA批准的检测方法确定);若血浆样本未检测到KRASG12C突变，需用肿瘤组织重新检测。

3、检测基线肝功能(如ALT、AST、总胆红素)。

患者监测

1、治疗前3个月每3周监测肝功能(AST、ALT、总胆红素)，之后每月或根据临床指征监测;发生肝毒性的患者可能需要更频繁的监测。

2、监测提示间质性肺病或肺炎的新发或加重的肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)。

索托拉西布(Sotorasib)的推荐用法用量

口服给药

1、每次960mg，每日一次，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议每日固定时间口服索托拉西布，无需考虑进食。整片吞服，不可压碎、咀嚼或掰开。

2、若患者无法吞服整片索托拉西布，可将药片分散于120mL(4盎司)室温非碳酸水中：将单次剂量的药片(如960mg剂量需3片320mg或8片120mg)放入水中，不压碎，搅拌或旋摇约3分钟至药片分散为小块(不会完全溶解)，混合物颜色可从浅黄到亮黄。需在混合后立即或2小时内服用，勿咀嚼残留药片。用额外120mL水冲洗容器残留，搅拌后立即服用。

漏服处理

1、若漏服时间≤6小时，尽快补服;若漏服时间>6小时，按下次规划时间服用，不可额外补服。

2、服用索托拉西布后呕吐，按下次规划时间服用，不可额外补服。

索托拉西布(Sotorasib)的剂量调整

根据个体安全性和耐受性，可能需要中断给药和/或降低索托拉西布剂量：960mg每日1次减量，先减至480mg每日1次;若480mg时毒性复发，减至240mg每日1次;若240mg时毒性复发，停药。

肝毒性

1、出现有症状的2级血清AST/ALT升高，暂停用药;毒性缓解或降至1级及以下，按下一更低剂量恢复用药。

2、出现3或4级血清AST/ALT升高，暂停用药;毒性缓解或降至1级及以下，按下一更低剂量恢复用药。

3、若血清AST或ALT>3倍ULN且总胆红素>2倍ULN(无其他病因)，永久停药。

间质性肺病/肺炎

怀疑出现任何级别间质性肺病/肺炎，暂停用药;确认后永久停药。

胃肠道反应

尽管采取支持治疗仍出现3或4级恶心、呕吐或腹泻，暂停用药;毒性缓解或降至1级及以下，按下一更低剂量恢复用药。

其他毒性

出现其他3或4级毒性，暂停用药;毒性缓解或降至1级及以下，按下一更低剂量恢复用药。

特殊人群用药

肝功能损害

轻至中度(ChildPughA或B级)：无需调整剂量;重度(ChildPughC级)：无具体剂量建议。

肾功能损害：无具体剂量建议。

老年患者：无具体剂量建议。

注意事项

肝毒性

有报告发生肝毒性，包括药物性肝损伤和肝炎，血清ALT/AST升高的中位发生时间为9周。用药前、治疗前3个月每3周监测肝功能，之后每月或根据临床指征监测;转氨酶和/或胆红素升高的患者可能需要更频繁监测。发生肝毒性时，可能需要暂时中断、减量或停药。

间质性肺病/肺炎

有报告发生间质性肺病/肺炎(有时致命)，中位发生时间为2周。监测患者是否出现新发或加重的肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)。怀疑时立即暂停用药，若未发现其他病因，永久停药。

特殊人群

妊娠：孕妇数据缺失，动物研究未观察到发育毒性或胚胎致死性。

哺乳期：未知索托拉西布及其代谢物是否进入人乳，或是否影响泌乳及哺乳婴儿。由于可能对婴儿产生不良反应，建议女性治疗期间及停药后7天内避免哺乳。

儿童用药：安全性和有效性未确立。

老年用药：数据有限，但老年患者与年轻成人的安全性和有效性无临床显著差异;年龄(28–86岁)对药代动力学无临床显著影响。

常见不良反应

发生率≥20%的不良反应：腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性、咳嗽。

实验室异常(≥25%)：淋巴细胞减少、血红蛋白降低、ALT和/或AST升高、血钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高、血钠降低。

药物相互作用

索托拉西布主要通过非酶结合和CYP3A氧化代谢，是CYP3A4的底物和诱导剂，也是P-糖蛋白抑制剂。体外研究显示，其可诱导CYP2C8、CYP2C9和CYP2B6，抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，但不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。

影响肝微粒体酶的药物

强效CYP3A4诱导剂：可能降低索托拉西布的全身暴露量，降低疗效，避免联用。

CYP3A4底物：可能降低CYP3A4底物药物的血药浓度，降低其疗效，避免与治疗窗窄的敏感CYP3A4底物联用;若无法避免，需参考底物药物说明书调整剂量。

影响转运系统的药物

P-gp底物：可能升高P-gp底物药物的血药浓度，增加毒性，避免与浓度轻微变化即可导致严重毒性的P-gp底物联用;若无法避免，需参考底物药物说明书调整剂量。

BCRP底物：可能升高BCRP底物药物的血药浓度，增加毒性，联用需监测不良反应并可能调整剂量。

影响胃内酸度的药物

可能降低索托拉西布的全身暴露量，避免联用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和局部作用抗酸剂;若无法避免联用局部抗酸剂，需在索托拉西布给药前4小时或后10小时服用。

具体药物相互作用

1、局部作用抗酸剂：可能降低索托拉西布的全身暴露量，避免联用;若无法避免，索托拉西布需在抗酸剂前4小时或后10小时服用。

2、地高辛：作为P-gp底物，与索托拉西布联用后，地高辛峰浓度和AUC分别升高91%和21%，避免联用;若无法避免，需调整地高辛剂量。

3、法莫替丁：在进食条件下，法莫替丁于索托拉西布单次给药前10小时和后2小时服用，可使索托拉西布峰浓度和AUC分别降低35%和38%，避免联用。

4、二甲双胍：作为MATE1和MATE2-K底物，与索托拉西布联用后，其暴露量无显著变化。

5、咪达唑仑：作为敏感CYP3A4底物，与索托拉西布联用后，咪达唑仑峰浓度和AUC分别降低48%和53%，避免联用;若无法避免，需调整咪达唑仑剂量。

6、奥美拉唑：进食条件下，可使索托拉西布峰浓度和AUC分别降低65%和57%;空腹条件下降低57%和42%，避免联用。

7、利福平：作为强效CYP3A4诱导剂，可使索托拉西布峰浓度和AUC分别降低35%和51%，避免联用。

8、瑞舒伐他汀：作为BCRP底物，与索托拉西布联用后，其峰浓度和AUC分别升高70%和34%，需监测不良反应并调整瑞舒伐他汀剂量。

药代动力学

吸收

生物利用度：在180–960mg每日1次剂量范围内，药代动力学呈非线性和时间依赖性。

达峰时间：中位1小时，稳态血药浓度在22天内达到。

剂型影响：空腹条件下，薄膜包衣片与分散于水中的薄膜包衣片的全身暴露量相当。

食物影响：高脂高热量餐对索托拉西布药代动力学无显著影响。

特殊人群

肝功能损害：中度(Child-PughB级)患者单次960mg剂量的AUC较正常肝功能患者降低25%，重度(Child-PughC级)升高4%。

肾功能损害：轻至中度(估算GFR≥30mL/min/1.73m²)对药代动力学无显著影响，重度患者未研究。

年龄(26–86岁)、性别、种族/民族和体重(36.8–157.9kg)对药代动力学无显著影响。

分布

血浆蛋白结合率：89%，是否进入人乳未知。

消除

代谢：主要通过非酶结合和CYP3A氧化代谢。

排泄：粪便排泄74%(53%为原形药)，尿液排泄6%(1%为原形药)，半衰期5小时。

作用机制

不可逆且选择性抑制KRASG12C突变，体外可选择性抑制KRAS信号传导和细胞生长，促进KRASG12C阳性细胞系凋亡;可快速不可逆结合KRASG12C，持续抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。在KRASG12C小鼠肿瘤异种移植模型中，可诱导肿瘤消退、延长生存期并增强抗肿瘤免疫，体内外对KRASG12C的抑制具有极小的脱靶活性。

患者须知

1、建议患者阅读FDA批准的患者说明书(患者信息)。

2、出现肝功能异常症状时立即联系医护人员。

3、新发或加重呼吸道症状时立即报告。

4、女性治疗期间及最后一剂后1周内避免哺乳。

5、告知医护人员所有联用药物(包括处方药、非处方药、维生素、膳食和草药制品)，避免联用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂;若无法避免联用局部抗酸剂，索托拉西布需在抗酸剂前4小时或后10小时服用。

6、漏服时间>6小时，次日按原计划服药。