索托拉西布(Sotorasib)的中文说明书:适应症,用药指南,剂量调整,副作用和注意事项

索托拉西布(Sotorasib)是一种抗肿瘤药物，是突变型KRAS G12C的不可逆、选择性抑制剂。

索托拉西布(Sotorasib)的适应症

1、非小细胞肺癌(NSCLC)

索托拉西布(Sotorasib)适用于经FDA批准检测确认携带KRAS G12C突变、且既往接受过至少一线全身治疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

孤儿药资格：FDA授予索托拉西布(Sotorasib)此适应症孤儿药资格。

加速批准：基于总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)获得加速批准。持续批准可能取决于在确证性研究中验证和描述索托拉西布的临床获益。

2、结直肠癌(CRC)

索托拉西布(Sotorasib)与帕尼单抗(panitumumab)联用，适用于经FDA批准检测确认KRAS G12C突变阳性、且既往接受过含氟嘧啶类/奥沙利铂/伊立替康方案化疗后进展的转移性结直肠癌患者。

孤儿药资格：FDA授予此适应症孤儿药资格。

索托拉西布(Sotorasib)的用药指南

1、治疗前筛查

需采用FDA批准的检测方法在肿瘤或血浆样本中验证KRAS G12C突变;若血浆检测结果为阴性，则需补充肿瘤组织检测。

特别是结直肠癌，必须通过FDA批准的检测方法确认肿瘤样本中存在KRAS G12C突变。

2、患者监测

在治疗的前3个月内，每3周监测一次肝功能检查(包括AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素)，之后每月监测一次或根据临床需要监测。对于发生肝毒性的患者，可能需要更频繁的监测。

监测患者是否出现提示间质性肺病(ILD)或肺炎的新发或恶化的肺部症状(例如呼吸困难、咳嗽、发热)。

3、口服给药

每天同一时间口服给药，饭前饭后均可。请整片吞服，请勿压碎、咀嚼或掰开药片。

4、吞咽困难应对

(1)、将所需剂量的所有药片放入120mL(4盎司)非碳酸、室温的水中(不要压碎)。

(2)、搅拌或旋动约3分钟，使药片分散成小块(不会完全溶解)。所得混合物颜色，从浅黄到亮黄不等。

(3)、混合后2小时内，服用全部混合物，请勿咀嚼残留的药片小块。

(4)、用额外的120mL水冲洗容器内残留物，再次搅拌或旋动，然后立即服用。

索托拉西布(Sotorasib)推荐剂量

1、成人非小细胞肺癌(NSCLC)

每日一次，每次960mg，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、结直肠癌(CRC)

每日一次，每次960mg，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。索托拉西布首次与帕尼单抗联合使用时，应先服用索托拉西布。

索托拉西布(Sotorasib)用药注意事项

1、漏服处理

如果漏服索托拉西布时间≤6小时，想起后立即补服规定剂量。如果漏服索托拉西布时间>6小时，不要补服，请在下一个预定时间服用规定剂量。

2、呕吐处理

如果服药后发生呕吐，不要额外服用索托拉西布来弥补呕吐剂量，请在下一个预定时间，服用规定剂量。

索托拉西布(Sotorasib)剂量调整

根据个体安全性和耐受性，可能需要中断给药和/或减少索托拉西布剂量。

不良反应通常减量方案

若发生不良反应，最多允许2次剂量减量。

1、第一次剂量减少，480毫克口服，每天一次。

2、第二次剂量减少，240毫克口服，每天一次。

3、若患者无法耐受最低剂量(240毫克，口服，每日一次)，则应停药。

与帕尼单抗联用时的调整

如果索托拉西布与帕尼单抗联用，且索托拉西布暂时停用或永久停药，则也应暂时停用或永久停用帕尼单抗。如果帕尼单抗永久停用，可继续索托拉西布单药治疗。

索托拉西布(Sotorasib)具体不良反应剂量调整

肝毒性

1、如果血清AST或ALT浓度>3倍且≤5倍正常上限(ULN)(或如果基线异常，则>3倍且≤5倍基线值)并伴有症状，或者血清AST或ALT浓度>5倍ULN(或如果基线异常，则>5倍基线值)，则暂停索托拉西布治疗，直至恢复至≤3倍ULN或≤3倍基线值(如果基线异常)。一旦恢复，以下一级较低剂量服用索托拉西布(即从960mg减至480mg，或从480mg减至240mg)。

2、如果血清AST浓度>3倍ULN且血清总胆红素浓度>2倍ULN(排除其他病因)，则永久停用索托拉西布治疗。如果找到其他病因，在AST/ALT和胆红素水平恢复至基线之前，请勿服用索托拉西布。

间质性肺病/肺炎(ILD/Pneumonitis)

1、如果怀疑发生任何级别的ILD/肺炎，暂停服用索托拉西布。

2、如果确诊ILD/肺炎，永久停用索托拉西布。

胃肠道反应(GIEffects)

1、如果给予了适当的支持治疗后，仍发生3级或4级恶心、呕吐或腹泻，暂停服用索托拉西布。

2、当毒性消退或改善至≤1级或基线水平时，以下一级较低剂量恢复服用索托拉西布(即从960mg减至480mg，或从480mg减至240mg)。

其他毒性(OtherToxicity)

1、如果发生其他3级或4级毒性，暂停索托拉西布治疗。

2、当毒性消退或改善至≤1级或基线水平时，以下一级较低剂量恢复服用索托拉西布(即从960mg减至480mg，或从480mg减至240mg)。

索托拉西布(Sotorasib)特殊人群用药

1、肝功能不全

轻度至中度肝功能不全(Child-PughA级或B级)：无需调整剂量。

重度肝功能不全(Child-PughC级)：无具体剂量建议。

2、肾功能不全

轻度至中度肾功能不全(估计GFR≥30mL/min/1.73m²)：无需调整剂量。

重度肾功能不全：无具体研究数据，无具体剂量建议。

3、老年患者

无具体剂量建议。

4、妊娠

尚无孕妇使用数据。

5、哺乳期

尚不清楚索托拉西布或其代谢物是否会分泌到人乳汁中，也不清楚该药物对乳汁分泌或母乳喂养婴儿是否有影响。索托拉西布可能对母乳喂养的婴儿产生不良反应，建议女性在治疗期间及末次给药后7天内不要进行母乳喂养。

6、儿科用药

索托拉西布在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

索托拉西布(Sotorasib)禁忌症

无已知禁忌症。

索托拉西布(Sotorasib)注意事项

1、肝毒性

有AST或ALT升高以及肝毒性(包括药物性肝损伤和肝炎)的报告。血清ALT/AST升高的中位发生时间为6.3周。

在开始索托拉西布治疗前、治疗的前3个月内每3周、之后每月或根据临床需要监测肝功能(包括血清ALT、AST、碱性磷酸酶、总胆红素浓度)。对于出现转氨酶和/或总胆红素升高的患者，可能需要更频繁的监测。

如果发生肝毒性，可能需要暂时中断索托拉西布治疗、减少剂量或停药。

2、间质性肺病/肺炎(ILD/Pneumonitis)

有ILD/肺炎的报告，有时是致命的。中位发生时间为8.6周。

监测患者是否出现提示ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状(例如呼吸困难、咳嗽、发热)。

如果怀疑ILD/肺炎，立即暂停索托拉西布给药。如果未发现其他病因，则永久停用该药。

索托拉西布(Sotorasib)常见不良反应

1、单药治疗(用于非小细胞肺癌)

发生率≥20%的不良反应包括：腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性、咳嗽。

发生率≥25%的实验室异常包括：淋巴细胞减少、血红蛋白降低、ALT和/或AST升高、钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高、钠降低。

2、联合治疗(与帕尼单抗联用于结直肠癌)

发生率≥20%的不良反应包括：皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎、疲劳、肌肉骨骼疼痛。

≥2名患者中最常见的≥3级实验室异常包括：镁降低、钾降低、校正后钙降低、钾升高。

索托拉西布(Sotorasib)主要相互作用类别与处理建议

1、强效CYP3A4诱导剂：(如利福平Rifampin)：可能降低索托拉西布的系统暴露量，减弱其疗效。避免联用。

2、CYP3A4底物：(如咪达唑仑Midazolam)：可能降低CYP3A4底物药物的血浆浓度，减弱其疗效。避免与治疗指数狭窄的敏感CYP3A4底物联用。若必须联用，请查阅该CYP3A4底物药物的说明书以调整其剂量。

3、P-gp底物：(如地高辛Digoxin)：可能增加P-gp底物药物的血浆浓度，增加其毒性风险。避免与浓度微小变化即可能导致严重毒性的P-gp底物联用。若必须联用，请查阅该P-gp底物药物的说明书以调整其剂量。

4、BCRP底物：(如瑞舒伐他汀Rosuvastatin)：可能增加BCRP底物药物的血浆浓度，增加其毒性风险。监测该BCRP底物药物的不良反应，必要时减少其剂量。

5、影响胃酸度的药物：可能降低索托拉西布的系统暴露量。

6、避免与质子泵抑制剂(PPI，如奥美拉唑Omeprazole)、H2受体拮抗剂(如法莫替丁Famotidine)和局部作用抗酸剂联用。如果无法避免与局部作用抗酸剂联用，应在服用局部作用抗酸剂前4小时或后10小时服用索托拉西布。

关于索托拉西布更多的药物相互作用，建议您咨询医生。

索托拉西布药代动力学

1、吸收

在180–960mg每日一次的剂量范围内，药代动力学呈非线性和时间依赖性。

中位达峰时间(Tmax)为1小时。

稳态血浆浓度在22天内达到。

在空腹条件下给药时，薄膜包衣片与薄膜包衣片分散于水中的系统暴露量相当。

食物影响：与高脂高热量餐同服对索托拉西布的药代动力学影响不显著。

2、分布

乳汁分布：尚不清楚索托拉西布或其代谢物是否会分泌到人乳汁中。

血浆蛋白结合率：89%。

3、代谢

主要通过非酶结合和CYP3A的氧化代谢。

4、消除

消除途径：主要经粪便排泄(74%，其中53%为原形药)，少量经尿液排泄(6%，其中1%为原形药)。

半衰期：约5小时。

索托拉西布特殊人群药代动力学

1、肝功能不全

单次服用960mg索托拉西布后，中度肝功能不全(Child-PughB级)患者的平均AUC比肝功能正常者降低25%，重度肝功能不全(Child-PughC级)患者的平均AUC增加4%。

2、肾功能不全

轻度至中度肾功能不全(估计GFR≥30mL/min/1.73m²)：药代动力学无显著改变。重度肾功能不全：未研究。

年龄(26-86岁)、性别、种族/民族和体重(36.8-157.9kg)对索托拉西布的药代动力学无显著影响。

索托拉西布(Sotorasib)储存

口服片剂：储存在20–25°C(允许在15–30°C之间波动)。

分散液：药片分散于非碳酸、室温水中后，必须在混合后立即或在2小时内服用完毕。

索托拉西布(Sotorasib)作用机制

索托拉西布是一种不可逆、选择性抑制KRASG12C突变的药物，它能选择性抑制KRASG12C阳性细胞系的KRAS信号传导和细胞生长，并促进细胞凋亡。

索托拉西布(Sotorasib)的规格

索托拉西布(商品名：Lumakras，生产商：Amgen)有以下口服薄膜衣片剂规格可供选择：120mg;240mg;320mg。

温馨提示

1、如出现肝功能不全的体征和症状(如皮肤或眼白发黄、深色尿液、严重恶心或呕吐、右上腹疼痛、容易出血或瘀伤、嗜睡)，立即联系其医护人员。

2、如出现新发或恶化的呼吸道症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)，立即联系其医护人员报告。

3、服用索托拉西布期间及末次给药后7天内，不要进行母乳喂养。